Alle Ursachen des PMS wurden noch nicht abschließend geklärt. Wissenschaftliche Erkenntnisse deuten aber darauf hin, dass die hormonellen Schwankungen während des weiblichen Zyklus eine Rolle spielen. Frauen mit PMS haben nicht unbedingt einen veränderten Hormonspiegel im Vergleich zu Frauen ohne PMS, reagieren aber besonders empfindlich auf die Freisetzung von Progesteron. Das Hormon wird vor allem in der zweiten Zyklushälfte vor dem Einsetzen der Monatsblutung gebildet und hat neben der eigentlichen Funktion während des Menstruationszykluses und in der Schwangerschaft auch Auswirkungen auf bestimmte Rezeptor Gruppen im Gehirn. Es wurde gezeigt dass sowohl Progesteron als auch Metaboliten des Progesterons (z.B. Allopregnanolone) die Bildung von extrasynaptischen GABAA Rezeptoren beinflussen und die Wirkung von GABA an diesen Rezeptoren modulieren. Dies scheint ein natürlicher Prozess zu sein der ein bestimmtes Gleichgewicht an neuronaler Erregbarkeit auch während der hormonellen Schwankungen sicherstellen soll. Bei Frauen mit PMS werden diese Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit besonders stark wahrgenommen.

Zudem werden weitere Wechselwirkung von Progesteron mit Botenstoffen im Gehirn vermutet. Dabei spielen auch Gewebshormone unter anderem Tryptamine wie Serotonin eine Rolle. Der Einfluss des Endocannabinoid Systems (ECS) in der Regulation der neuronalen Erregbarkeit und der Modulierung durch Steroidhormone spielt weiters eine zentrale Rolle. Stress und die resultierende Bildung von Cortisol, beeinflusst auch die Progesteronbildung was zu einer Verstärkung der Symptomatik führen kann. Die genauen Mechanismen werden derzeit erforscht. Sowohl genetische Prädispositionen (familiäre Einflüsse) als auch Umweltfaktoren (epigenetische Einflüsse) beeinflussen die Entstehung eines PMS. Weiters haben auch natürliche Cannabinoide wie das Cannabidiol (CBD) die Eigenschaft extrasynaptische GABAA Rezeptoren zu modulieren und begründen damit ein mögliches Therapiepotential bei PMS (Schmiedhofer et al. 2022).